efek sembeli atau susah BAB - Agonis Guanylyl cyclase-C (GC-C) meningkatkan kadar cGMP di epitel usus untuk mempromosikan sekresi. Proses ini mendasari penggunaan agonis GC-C eksogen seperti linaclotide untuk pengobatan sembelit idiopatik kronis (CIC) dan sindrom iritasi usus besar dengan konstipasi (IBS-C).
Efek sembeli atau susah BAB
Karena agonis GC-C terbatas pada pasien anak-anak, ada kebutuhan untuk agen penguat cGMP alternatif yang efektif di dalam usus. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah inhibitor PDE-5 sildenafil memiliki efek yang sama seperti linaclotide pada model preclinical sembelit. Pemberian sildenafil oral menyebabkan peningkatan kadar cGMP pada epitel intestinal tikus yang menunjukkan bahwa menghalangi kerusakan cGMP merupakan pendekatan alternatif untuk meningkatkan cGMP di usus. Baik linaclotide dan sildenafil mengurangi proliferasi dan peningkatan diferensiasi pada mukosa usus besar, yang mengindikasikan jalur target umum.
Baca juga : Obat susah buang air besar
Efek homeostatik cGMP memerlukan perputaran usus karena efek maksimal diamati setelah 3 hari pengobatan. Baik perawatan linaclotide maupun sildenafil mempengaruhi transit intestinal atau kandungan air pelet tinja pada tikus sehat. Untuk menguji keefektifan peningkatan cGMP pada model gangguan motilitas fungsional, tikus diobati dengan sodium dekstran sulfat (DSS) untuk menginduksi kolitis dan diizinkan pulih beberapa minggu.
Hewan yang dipulihkan dipamerkan transit lebih lambat, namun kandungan air tinja meningkat. Dosis akut sildenafil dapat menormalkan kandungan air transit dan tinja dalam model hewan pemulihan DSS, dan juga pada konstipasi yang disebabkan loperamida. Kadar air tinja yang lebih tinggi pada hewan yang dipulihkan adalah karena penghalang epitel yang terganggu, yang dinormalisasi dengan pengobatan sildenafil. Secara keseluruhan, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa sildenafil dapat memiliki efek yang sama dengan linaclotide pada usus, dan mungkin memiliki manfaat terapeutik pada pasien dengan IBS-C, IBS-C, dan IBS pasca infeksi.
Iritable bowel syndrome (IBS) adalah gangguan gastrointestinal fungsional yang ditandai dengan kebiasaan buang air besar dan sakit perut yang berdampak buruk pada kualitas hidup. IBS dikelompokkan sebagai sembelit-predominan (IBS-C), diare-predominan (IBS-D), atau gejala campuran (IBS-M).
Tidak ada obat untuk IBS, dan strategi pengobatan saat ini sering mengharuskan pasien untuk menggunakan beberapa obat untuk mengendalikan gejala mereka. Agen bulking, obat pencahar, dan anti-diare diresepkan untuk membantu menormalkan perubahan kebiasaan buang air besar, sementara antidepresan dan antispasmodik trisiklik bertujuan meminimalkan rasa sakit viseral yang terkait dengan penyakit ini [2]. Efektivitas variabel dari pendekatan yang ditargetkan pada gejala pengobatan IBS ini menggarisbawahi perlunya alternatif.
Tanda klinis utama IBS adalah perubahan motilitas, sekresi, dan sensasi usus halus. Meskipun penyebab utama IBS tidak diketahui, banyak penelitian menunjukkan peran penting untuk 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) [3,4]. Perubahan kadar serotonin dan kepadatan sel enterochromaffin biasa terjadi pada pasien dengan IBS, dan serotonin memiliki peran yang mapan dalam regulasi motilitas usus dan nikotin enterik [5,6,7]. Untuk mendukung gagasan ini, penargetan sistem serotonin secara farmakologis telah mengalami beberapa keberhasilan di klinik.
Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) mengubah motilitas dan mengurangi nyeri viseral namun tidak menguntungkan bagi IBS [8]. Agonis reseptor 5HT-4 seperti prucalopride merangsang refleksitas peristaltik sehingga mempercepat transit gastrointestinal dan menghambat hipersensitivitas viseral <9,10,11]. Selain itu, antagonis reseptor 5HT-3 menunda transit tetapi juga mengurangi nyeri viseral pada pasien IBS-D [12]. Sementara obat ini berhasil untuk beberapa pasien, mereka tidak menyelesaikan semua gejala IBS.
Linaclotide saat ini merupakan satu-satunya anggota keluarga yang disetujui FDA dan meningkatkan kadar cGMP di epitel usus dengan merangsang reseptor GC-C [15,16]. Peningkatan sekresi cairan dalam menanggapi linaclotide cenderung menjadi pusat efek terapeutik obat pada sembelit [17].
Namun, linaclotide juga telah terbukti mempengaruhi fungsi neuromuskular dan mengurangi nyeri viseral pada pasien manusia dan juga pada hewan pengerat, menunjukkan peran tambahan untuk pensinyalan cGMP di usus [18,19]. Efek menjanjikan dari linaclotide pada sembelit menggarisbawahi pentingnya sinyal cGMP dalam pengobatan penyakit gastrointestinal.
Studi praklinis menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan komponen sinyal cGMP memiliki disfungsi penghalang usus, tingkat proliferasi dan apoptosis yang lebih tinggi, dan diferensiasi sel sekretori yang berkurang di epitel usus [20,21,22]. Sementara mekanisme di balik pengaturan sekresi oleh cGMP dipahami, rincian mekanisme efek cGMP pada motilitas atau homeostasis jauh dari jelas.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar